最近，国家放开三孩政策，可由于传统的“三座大山”教育、房产、医疗依然盘桓在头顶，这个政策红利不仅没有让80后和90后兴奋，反而引起一片吐槽。似乎，“三座大山”成了三孩政策的拦路虎。国家也意识到问题根源的存在，也正在积极地搬掉“三座大山”，比如，严厉整顿内卷化激烈的教育市场，调控房价，尤其是打击炒作学区房，监管部门的官员甚至放出狠话“让炒房者付出沉重的代价”。其实，真正的拦路虎不是“三座大山”，而是肥胖。

“三座大山”只是人们不想生的浅层次原因，这是主观意愿的问题，一旦“三座大山”被搬掉了，或者观念改变了，人们该生还是会生。而肥胖就不同，即使你有一百个主观意愿，但肥胖影响生殖的客观问题，你想生而生不了，这才是最要命的，不能不让人着急，看看中国肥胖人群的数据，你就更着急！

新近发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示，目前中国的成人中已经有超过1/2的人超重或肥胖，成年居民（ 18岁）超重率为34.3%、肥胖率为16.4%。这是全国性调查报告中首次出现超过1/2这样一个数字。按照绝对的人口数来计算，全国已经有6亿人超重和肥胖，这个数字在全球是第一位。

值得一提的是，我国超重肥胖人群的社会经济状况分布和欧美国家的不一样。在欧美国家是社会经济状况较高的人群，其超重肥胖率是较低的；而我们国家的男性中，收入越高超重肥胖率越高，而在教育水平来看，男性的教育水平越高，超重肥胖率也是越高。女性则呈现不一样的趋势，女性的教育水平越高，超重肥胖率相对来说是较低。

问题是，凭什么说肥胖影响生殖呢？

肥胖是指体内脂肪积聚过多而导致的一种病理状态，在细胞水平表现为脂肪细胞肥大或细胞数量增多。肥胖可导致多种疾病，如代谢综合症、血管粥样硬化等，且与不孕不育也有密切关系。

随着肥胖症发病率的日渐升高，与肥胖相关的研究也开始逐渐受到人们的重视。氧化应激是指机体对体内以活性氧自由基为代表的氧化活性物质清除不足，从而导致组织受到损伤的病理过程。氧化应激作为肥胖影响两性生殖能力以及二者之间相关联的因素，为阐明肥胖衍生的多种疾病的发生和机理提供了一条新的研究思路。

近年来研究发现，进食、体重和脂肪分布能够影响下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌，从而对生殖系统产生影响。男性肥胖症患者睾丸形态大小不变，但睾酮分泌下降，同时雌二醇和雌酮水平上升；对女性来说，因为女性生殖系统的复杂性和周期性，肥胖与女性生殖的关系比男性更为复杂。

对肥胖人群进行机体氧化产物和还原剂检测结果表明，肥胖个体普遍处于高氧化应激状态。在高脂喂养的小鼠肥胖模型中，也检测到了氧化应激现象，说明肥胖的发生与发展对氧化应激有刺激和促进作用。当肥胖患者采取各种减肥手段（如节食、运动、胃成形术、腹腔镜胃结扎等）减轻体重后，他们体内氧化应激水平也得到了改善。肥胖对氧化应激的诱导和维持是通过多种途径来实现的。

肥胖影响男性生殖的机制

肥胖的特征是慢性、低度炎症，肥胖导致体内促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白介素1、6）和活性氧的增加，影响整个下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的功能。在肥胖男性中，垂体的炎症可能通过自身免疫途径导致性腺功能减退，芳香化酶的表达增加导致雌激素浓度的增加，进而对精子的发生产生负面影响。高胰岛素血症可导致性激素结合球蛋白（SHBG）浓度降低，由于肥胖者普遍存在胰岛素抵抗，因此肥胖男性体内睾酮水平降低。

氧化应激是肥胖与男性生殖功能障碍相互作用的关键因素。在精子发生过程中，线粒体活化伴随着活性氧的产生，若活性氧产生过度，会导致精子内脂质过氧化损伤、DNA损伤和线粒体功能障碍，这已经在肥胖和高脂饮食动物模型中得到了证实。

肥胖影响女性生殖的机制

肥胖对女性生殖系统的影响包括对下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴、卵母细胞、子宫内膜和胚胎的影响。肥胖女性卵泡液中C反应蛋白的增加，证明了炎症对女性HPG轴的影响。脂肪组织在雄激素芳香化过程中起着重要作用。与体质量正常的女性相比，肥胖女性更容易患上多囊卵巢综合征（PCOS）和慢性无排卵。肥胖和代谢异常是PCOS的两个独立危险因素。

肥胖女性表现为雌二醇和雄激素浓度的增加，而青春期女孩超重也可出现高雄激素血症。雄激素浓度增加和性激素结合球蛋白的减少将增加游离雌二醇和睾酮的生物利用度，睾酮通过负反馈减少促性腺激素释放激素和黄体生成素的分泌，后者会影响子宫内膜容受性和胚胎植入。

研究表明，肥胖女性卵巢瘦素浓度的增加会抑制雌二醇的合成，干扰卵泡的生长和子宫内膜容受性。肥胖对卵母细胞及其细胞器具有直接影响，动物研究表明，通过饮食诱导的肥胖小鼠卵母细胞凋亡增加、纺锤体增加（如出现双纺锤体）、卵丘细胞线粒体功能异常。

Machtinger等研究了体外受精技术(IVF)失败女性的受精卵，发现肥胖女性会产生更多纺锤体异常的卵母细胞，如双纺锤体或排列紊乱的单纺锤体。氧化应激可引起表观遗传修饰（如甲基化），其在肥胖对生育力的影响、甚至子代健康影响中也起到重要的作用。

综上所述，肥胖症、氧化应激水平和两性生殖能力三者之间存在着复杂而多样的联系。肥胖症通过NADPH氧化酶、线粒体、瘦素以及代谢、炎症等反应引起并维持氧化应激。而发生在生殖系统的氧化应激，通过在各种组织中干扰功能、破坏结构等的作用方式，作用于生殖系统，引起生殖相关的特异性损伤，如破坏睾丸和精子细胞的结构、扰乱性激素的分泌、抑制卵泡和黄体的发育等。

那么，万能的干细胞能否为肥胖人士解套，让他们如愿实现三孩？

干细胞治疗男性肥胖不孕不育的作用机制

1、改善氧化应激带来的生精障碍

间充质干细胞(MSCs)分泌多种生长因子和细胞因子，如白介素6(IL-6)、IL-8、IL-10、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、干扰素γ(IFN-γ)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和成纤维细胞生长因子( FGF)。

Bader等从人的脂肪组织分离出脂肪MSCs，使用含有10%胎牛血清的DMEM-F12培养基于37℃培养，等细胞融合70%的时候，改用无血清培养基培养，来依次获取培养24 h、48 h和72 h的脂肪MSCs的分泌蛋白。将采集到的精液用过氧化氢诱导氧化应激，通过细胞内活性氧、精子DNA片段化和精子的空泡化，来评判氧化应激的作用程度，以及氧化应激的精子与脂肪MSCs分泌蛋白共培养后的改善情况。

结果表明，将应激和非应激人精子与脂肪MSCs分泌蛋白进行24 h共培养可减少精子空泡化和DNA片段化的比率，同时保护精子的活力和活动度。此外，与无血清培养48 h和72 h相比，24 h获取的脂肪MSCs分泌蛋白质最多，对应激和非应激精子的保护作用也最为显著。

根据这些结果，Prihatno等进行的一项研究表明，对于顺铂诱导的睾丸功能障碍大鼠模型，人胎儿脐带来源的高剂量MSCs分泌组能够增加精子细胞的数量和运动，并促进生精小管的再生。

另一方面，Mokarizadeh等揭示了干细胞分泌物可以改善冷冻保存的成年雄性大鼠精子的活力、运动性和抗氧化能力参数。精子参数的显著改善可能归因于许多分泌的生物活性因子，主要是VEGF、G-CSF、IGF、HGF、NGF和FGF，IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)，以及抗氧化剂防御成分，尤其是超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶。

据报道，VEGF、HGF、FGF、NGF和IGF能够通过稳定精子膜蛋白来维持和改善精子活力。已证明NGF可以减少正常和弱精子症样品中的精子DNA片段化和精子空泡化， 而G-CSF被发现通过减少DNA损伤和氧化应激对精子起到保护作用。

2、参与生精过程

对无精子症患者的干细胞治疗主要集中于成体干细胞，尤其是MSCs。Cakici等利用白消安建立无精子模型，将从脂肪衍生的MSCs用于无精子治疗。白消安是一种磺酸酯类药物，无精子症现象是因为白消安主要对G0/G1期细胞产生毒性，使细胞在S/G2期死亡。白消安作用于睾丸后，优先杀死精原细胞，同时抑制精子发生。

将从脂肪中提取出来的MSCs进行体外培养和鉴定后，注射入模型大鼠的生精小管中，通过观察生精细胞的减数分裂标记物、交配后繁殖的后代数、MSCs分化成生殖细胞的鉴定，来探究脂肪MSCs对无精症大鼠生精能力的作用。

结果显示，注射MSCs的睾丸质量增加了50%，平均体积高于没有注射的睾丸，并且在注射MSCs的睾丸中未见组织萎缩。注射带有绿色荧光蛋白(GFP)标记MSCs的睾丸中，标记细胞表达了生殖细胞特异性蛋白DDX4和联会复合体蛋白3，说明MSCs参与了生精的过程。

也就是说，将MSCs移植到白消安所致的不育症大鼠睾丸中，它们似乎可以分化为生殖细胞、支持细胞和睾丸间质细胞。这一研究增加了应用MSCs治疗男性不育和睾丸激素缺乏症的可能性。

3、有效改善机体的胰岛素抵抗

炎症是引起胰岛素抵抗(IR)IR的重要原因。炎性因子可激活胰岛素信号传导途径中的丝氨酸激酶，导致PI3K信号通路中IRS和PI3K亚单位内丝/苏氨酸残基磷酸化，阻碍胰岛素刺激下的IRS与PI3K的蛋白络氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻，导致IR的发生。

Zhao等在2011年、Gopurappilly和Bhonde在2012年先后提出了“MSCs通过调节IR治疗2型糖尿病”的假说。同时，一项通过输注骨髓来源间充质干细胞(BMMSCs)治疗由高糖高脂饮食联合注射链霉菌素诱导的2型糖尿病大鼠的实验研究，进一步证实了静脉输注大鼠BMMSCs明显改善了大鼠的IR指数，增强了胰岛素靶组织中的PI3K-AKT的信号，促进了葡萄糖转运蛋白4的表达与膜转位，继而改善了大鼠的高血糖，也发现了胰岛不同程度的再生。

2012年，解放军总医院基础医学生命科学院通过一项MSCs治疗2型糖尿病大鼠的动物实验研究，在Diabetes杂志上首次提出并证实在输注早期BMMSCs可以通过改善胰岛β细胞功能和外周靶组织胰岛素抵抗达到缓解高血糖的目的，而输注晚期则主要通过改善外周组织胰岛素抵抗来达到长期控制血糖的目的。

体外实验证实BMMSCs通过活化骨骼肌、脂肪和肝胰岛素受体底物-1-AKT-GLUT信号通路改善外周组织胰岛素抵抗而达到降低血糖的目的。

干细胞治疗女性肥胖不孕不育的作用机制

1、抗氧化应激反应

氧化应激反应是由于细胞内产生的活性氧簇和活性氮簇产生过多，造成氧化系统与抗氧化系统失衡的一种现象，它与组织损伤与衰老密切相关，可能是造成卵巢早衰的原因之一。

既往研究表明，MSCs可以通过分泌HGF、IL-6、IL-8、VEGF、BDNF、LIF等相关细胞因子及外泌体，激活FOXO、NOQ1/MAPK、PI3K/Akt、Nrf2-ARE等相关通路，增加抗氧化作用酶的生成，抑制活性氧簇产生，从而起到抗氧化应激的作用，由此改善卵巢功能。

除此之外，侯巧妮等针对卵巢早衰模型大鼠的研究表明，MSCs移植还可激活SIRT1/PGC1-α/Nrf2通路，起到抗氧化，修复卵巢的作用。大量研究证明，褪黑素能与褪黑素膜受体结合起到抗氧化作用并介导细胞保护。

2、抑制颗粒细胞凋亡

据报道，10%～30%的卵巢早衰可能有自身免疫机制的参与，通过体液免疫、细胞免疫攻击卵巢组织，导致卵巢萎缩或卵泡衰竭。

Ebrahimi和Akbari Asbagh研究显示，卵巢早衰的病因与颗粒细胞的凋亡密切相关。卵巢内各级卵泡的发育依赖于颗粒细胞的增殖和分化，颗粒细胞能够分泌类固醇激素和影响卵泡发育、闭锁的细胞因子，如转化生长因子(TGF) -β、γ干扰素、表皮生长因子等。颗粒细胞的凋亡可能导致卵泡数量减少，雌激素水平降低，最终导致卵巢早衰。

有研究表明，MSsC植入卵巢受损区域后可调控多种信号通路，分泌多种细胞因子，调节免疫功能，抑制颗粒细胞凋亡，减慢卵泡闭锁过程，促进卵泡发育，改善卵巢组织内微环境，恢复卵巢的内分泌功能和排卵功能，提高生育能力。MSCs治疗卵巢早衰可能与调控颗粒细胞的凋亡有关。

脐带间充质干细胞(UCMSCs)分泌的外泌体可以融入顺铂损伤的卵巢颗粒细胞，通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，下调促凋亡蛋白Bax表达，减少Caspase-3活化，增加DNA修复酶PARP表达，加速卵巢功能的恢复。外泌体所携带microRNA-24、 microRNA-106a、microRNA-19b 和microRNA-25可能也参与了抗卵巢颗粒细胞凋亡的效应。

最新的研究证明，体外将卵巢与附着在胶原上的UCMSCs共培养，能更有效的磷酸化原始卵泡中的FOXO3a和FOXO1，促进卵泡发育、成熟，也可在体内刺激卵泡生长至排卵前阶段，使体内受损的卵巢功能和自然受孕能力得到明显改善。

与胶原培养，增加UCMSCs AKT的T308位点磷酸化，AKT转位至细胞核，磷酸化FOXO3a，最终激活原始卵泡，而磷酸化的FOXO1也可能以原始卵泡颗粒细胞为靶点，调节mTORC1活性，激活早期卵泡发育，促进颗粒细胞增殖、减少颗粒细胞凋亡。胶原共培养的 UCMSCs移植到卵巢早衰患者体内，也可以明显增加UCMSCs在患者卵巢的滞留时间，有利于UCMSCs长期治疗效应的发挥。

3、改善线粒体功能

MSCs移植入卵巢受损区域后，可通过某种信号通路、细胞因子、基因调控来改善线粒体功能，恢复受损卵巢组织血供，改善卵巢功能。

MSCs可通过PI3K/Akt信号通路调节免疫细胞，抑制颗粒细胞凋亡，改善卵巢组织微环境；也可通过抑制内质网应激中的IRE1α信号通路调控一系列细胞因子的表达，抑制颗粒细胞凋亡，从而治疗自身免疫性卵巢早衰。

对于化疗性早衰，MSCs可能是通过SIRT1 / PGC1α/Nrf2信号通路降低颗粒细胞和卵母细胞中的线粒体氧化应激反应，改善线粒体功能，从而改善卵巢功能；也可能通过调控Bcl-2 /Bax比值改变线粒体膜通透性来调控颗粒细胞的凋亡，进而发挥治疗卵巢早衰的作用。

无论是自身免疫性还是化疗性卵巢早衰，MSCs移植后可能通过相同的信号通路或线粒体途径调控颗粒细胞的凋亡，使受损的卵巢功能恢复，这为临床治疗卵巢早衰提供了新思路。

4、外泌体改善多囊卵巢综合征

研究表明，多囊卵巢综合征患者和健康人的血液、卵泡液和颗粒细胞中的miRNAs存在显著差异。MSCs外泌体中富集了多种miRNA，提示MSCs外泌体可能具有治疗多囊卵巢综合征的潜力。

多囊卵巢综合征患者体内氧化还原酶水平显著升高，而氧化还原酶水平与肥胖、高雄激素血症和慢性炎症显著相关，多囊卵巢综合征患者的氧化还原酶水平异常是源于该疾病还是其并发症仍有争议。

Shang等发现MSCs外泌体可以减轻肥胖小鼠的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，对糖尿病有一定的治疗作用，说明MSCs外泌体在多囊卵巢综合征并发症治疗中有积极意义。程序性细胞死亡蛋白4是凋亡过程中高表达的关键因子，在多囊卵巢综合征患者中，程序性细胞死亡蛋白4上调，而敲除程序性细胞死亡蛋白4可以减少多囊卵巢综合征患者颗粒细胞的凋亡，说明程序性细胞死亡蛋白4参与了多囊卵巢综合征的发病机制。

Zhao等研究表明miR-323-3p修饰的脂肪MSCs外泌体通过靶向程序性细胞死亡蛋白4抑制颗粒细胞凋亡减轻多囊卵巢综合征。此外，在多囊卵巢综合征大鼠模型中，骨髓MSCs外泌体可以改善卵巢结构和激素水平。总之，MSCs外泌体可能是改善多囊卵巢综合征的有效途径。

解铃还须系铃人。综上所述，MSCs针对肥胖引起的不孕不育问题，给予“对症下药”，一一解决。但愿MSCs能够帮助所有想生宝宝而不得的肥胖人士，搬掉生育路上的拦路虎。