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维持血糖稳态的关键——GK。
20世纪至今，糖尿病领域经历了“降糖 强化降糖 降糖目标个体化 综合考量患者特征 以患者为中心”的治疗理念变化。但是，尽管糖尿病管理理念在不断发展，降糖药物也在更新迭代，中国糖尿病患者血糖达标率也确有所提升，但仍然不足一半。针对这一现状，“医学界内分泌频道”有幸邀请到上海市第十人民医院内分泌科邹大进教授，以生动形象的比喻，从不同的角度向大家阐述了糖尿病发生的原因，通过对发病机制的探索，希望与广大医务工作者、科研人员挖掘糖尿病治疗的更多可能性。
糖平衡——血糖稳态由核心调糖靶器官之间的相互协作来守护！
维持血糖稳态是控糖的重要目标，可什么是“血糖稳态”呢？
邹大进教授告诉我们，血糖稳态本质上是我们人体维持葡萄糖在生理范围内的一种机制，失去这个机制，人体就不能生理性调控血糖，临床上就表现为糖尿病患者常出现的高血糖、血糖波动大及低血糖频发等，而正常人群的血糖范围其实是相对狭窄的，大概在4.0mmol/L~6.0mmol/L。
血糖稳态有赖于血糖稳态系统中多个靶器官与组织共同维持，比如肝脏、胰岛、肠道、大脑、肌肉与脂肪等等，其中，肝脏、胰腺、肠道是核心调糖靶器官 [1] 。那么怎样才能将这么多的器官协调在一起，维持体内血糖稳态呢？这就需要一个总体调控机制，当血糖水平发生变化，该调控机制可感知相应变化，进而调动各个靶器官各司其职又相互协作，进行血糖调节与平衡，以维持血糖稳态 （图1） [1]；一旦该调控机制失调，机体糖代谢就会发生紊乱，使得血糖升高，继而出现各种并发症。
图1 人体存在一整套精密的血糖调节机制，维持人体的血糖稳态
当空腹血糖较低或进食后血糖升高，健康人群的血糖调控机制运作正常，通过核心调糖靶器官的协作稳控血糖，所以无论吃多吃少，健康人群的血糖始终在稳态范围内[2]。但对于2型糖尿病（T2DM）患者，其稳态系统的血糖调控机制已普遍受损，核心调糖靶器官的葡萄糖敏感性均显著下降，调糖功能处于失控和紊乱状态，具体表现为：在肝脏，肝糖原合成减少，输出大量葡萄糖；在胰岛，胰岛α细胞胰高糖素释放过多，胰岛β细胞早相分泌延迟，胰岛素分泌总量减少；在肠道，胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌也相应减少。因此，核心调糖靶器官对血糖变化的“自主应答”完全失效，血糖稳态自主调节失常，从而出现前面提到的糖尿病患者常有的临床表现——高血糖、血糖波动大、低血糖频发等[3-7]。
细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶——
GK：葡萄糖调控第一步！
邹教授指出，在维持“血糖稳态”的过程中，有一个重要的酶——GK，它是细胞内葡萄糖代谢的第一步。GK是调节血糖高与低的关键，分布在肝脏、胰岛、肠道等核心调糖靶器官中，感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应，从而维持血糖稳态 （图2） 。
图2 GK是核心调糖靶器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶
在人体内，GK存在三种构象 （图3） ，如果将其比作河蚌，当机体血糖偏低或正常时，GK不与葡萄糖结合，处于非活性超开放构象，就像河蚌的开口完全打开；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/闭合构象[8]，就像河蚌的开口闭合了一样。当GK与葡萄糖紧密结合，就会产生大量的葡萄糖-6-磷酸，这是合成肝糖原的原料，也是刺激 GLP-1分泌和胰岛素分泌的主要源头，同时，还能抑制胰高糖素的分泌，进而使机体血糖下降至正常。
图3 GK的三种构像
指挥家——
GK是血糖稳态自主调节的核心！
GK作用的关键就在于调控核心调糖靶器官以维持血糖稳态。
邹教授说，GK就好比一个乐团中的指挥家，而各个靶器官分别是各位小提琴、大提琴、小号等乐手，指挥家将各方协调起来，就变成一场和谐美妙的交响乐，而如果乐团缺少指挥家或者指挥家技术不精，这些乐手在演奏时毫无头绪、乱七八糟，如此一来，所奏乐曲就变成了一种噪音。
总体来说，GK的作用机制就是通过敏锐地识别体内血糖的高低变化，实时调控各个靶器官作用以维持体内血糖稳态。所以说， GK是葡萄糖代谢的关键酶[2]，是维持血糖稳态的“指挥家”。
专家简介
邹大进
同济大学附属第十人民医院教授、主任医师，博士生导师，同济大学医学院肥胖研究所名誉所长，上海市甲状腺疾病研究中心主任。
2017年首届国之名医，中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会肥胖学组首任组长，《中华糖尿病杂志》第二、第三届副主编，《上海医学》第六届副主编，第二军医大学长海医院内分泌科前任主任（1999-2013）。
现任：上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。
曾获：军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等。
主编专著有：《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》、《糖尿病与高血压防治新策略》等。
研究方向：肥胖与逆转2型糖尿病。
参考文献：
[1] Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology. 2019;10:148-163.
[2] 李小英. 中华糖尿病杂志. 2019;11(7):500-502.
[3] Kamata K,et al. Structure. 2004;12:429-438.
[4] Larion M,et al. PLoS Biology.2012;10(12):e1001452.
[5] Caro JF, et al.Horm Metab Res. 1995;27(1):19-22.
[6] Byrne MM,et al.J Clin Invest. 1994;93(3):1120-30.
[7] Hayashi H,et al.Biochem Biophys Res Commun. 2015;460(3):727-32.
[8] Larion M , et al. PLoS Biology 2012, 10(12):e1001452.
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