作者丨李勇 苏州市立医院呼吸科
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病情简介
某日门诊来了个的31岁的女性，孕20周，主诉胸闷半月。
三天前曾至某二级医院就诊，诊断哮喘，予沙美特罗/氟替卡松（50μg /250μg）1吸 qd，治疗后无明显好转，夜间仍有胸闷气急。
患者原有哮喘史20余年，孕前不规律按需使用沙美特罗/氟替卡松，怀孕后患者认为吸入药物对胎儿不利而自行停用，孕期基本每晚都有胸闷气短，近半月有加重，3天前外院就诊用药后，现在忧心忡忡，非常担心药物对胎儿有无不利影响，故来就诊咨询。
查体：呼吸平稳无气促，无紫绀，SaO2 98%，无杵状指，两肺呼吸音略低，无哮鸣音，无湿罗音，心率90次/分，齐，无杂音，下肢无浮肿。
让患者演示了一遍沙美特罗/氟替卡松吸入装置的使用，吸入技术没有问题。
鉴别诊断：主要是心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、上气道阻塞性病变及变态反应性支气管肺曲霉菌病等，暂无依据（限于篇幅本文从略）。
孕妇属于肺功能检查的相对禁忌症[1]，故暂不考虑。
本文将以问答式讨论对此患者的病情评估与阶梯式调整治疗，以及孕期哮喘的安全用药问题。
Q1 哮喘分期、分级？
哮喘的长期治疗目标是：达到最佳症状控制，最小化未来风险，包括哮喘相关死亡率、急性发作、持续性气流受限与治疗的不良反应。
慢性持续期是指每周均不同频度和/或不同程度地出现喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状[2]，故判定为慢性持续期。
哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。
据GINA 2021的长期阶梯式治疗方案（图1），此患者每天有症状，经第3级（低剂量ICS）治疗仍未达到完全控制，应属于第4级哮喘，属于重度哮喘。
图1哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案[3]
患者目前低剂量ICS/LABA治疗，根据图1相当于是第4级哮喘而接受第3级治疗。
Q2 目前哮喘控制情况
哮喘症状评估可使用哮喘控制测试（ACT）问卷（表1）：
表1 CAT问卷及其评分标准
本患者CAT评分14分，代表哮喘控制很差。
目前目前是第4级哮喘、重度哮喘，采用的却是第3级治疗方案，哮喘控制很差，显然应该升级治疗方案。
Q3 如何调整治疗方案
哮喘控制很差所以有必要升级治疗，参照GINA的阶梯式治疗方案（图1），建议升级到第4级治疗方案，予中剂量ICS/福莫特罗维持+按需ICS/福莫特罗，处方布地奈德/福莫特罗（320μg/9.0μg）1吸bid+prn。
患者原来使用的沙美特罗/氟替卡松（50μg /250μg）1吸 qd，丙酸氟替卡松是250μg/天，属于低剂量吸入激素（ICS），属于第3级治疗，但控制不佳，有必要升级治疗，计划处方布地奈德/福莫特罗（320μg/9.0μg）1吸bid，布地奈德 640μg/天，属于中剂量ICS，升级到第4级治疗，并可据患者哮喘症状出现情况按需吸入布地奈德/福莫特罗，每天不超过4吸。
（注：LABA福莫特罗兼有长效与速效的作用，所以GINA推荐ICS/福莫特罗作为长期维持用药，也可用于缓解急救用药，一药两用。）
Q4 妊娠期哮喘治疗要点
妊娠期哮喘是指女性怀孕期出现的哮喘。大约4%~8%孕妇患哮喘，1/3哮喘患者因妊娠而加重，多发生在妊娠第24~36周，妊娠哮喘不仅影响孕妇，还影响胎儿，未控制的妊娠哮喘会导致孕妇发生子痫或妊高症，不可增加围产期病死率、早产率和低体征儿的发生率[2]。
GINA 2021
尽管对妊娠期哮喘用药存在顾虑，但妊娠期哮喘积极治疗的获益远超过常用控制与缓解用药的潜在风险[4]（A级证据）；
妊娠期急性加重、ICS使用不足或依从性差可对孕妇及婴儿造成不良结局（A级证据）；
常规剂量的ICS/LABA是有安全性证据的（A级证据）；
分娩之前不应考虑降级治疗（D级证据）；
备孕或妊娠期不应停用ICS（C级证据）。
Q5 目前用药对孕妇安全吗？
患者忧心忡忡，就诊期间反复询问目前用药对妊娠对胎儿有无不良影响。
查阅说明书【孕妇及哺乳期妇女用药】章节：
布地奈德/福莫特罗在怀孕期，本品仅用于益处大于潜在危险时。应使用能适当控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。
沙美特罗/替卡松在妊娠女性中的研究数据有限。应仅在对母亲的预期获益大于对胎儿的可能风险情况下，才能在妊娠期使用本品。
查阅Drug.com上述两个ICS/LABA的妊娠期及哺乳期警告：
布地奈德/福莫特罗孕期应在获益大于潜在风险下使用此药。美国FDA孕期用药分类：未标注，澳大利亚孕期处方用药分类系统 B3[5]。
沙美特罗/替卡松不应用于孕妇除非用药获益大于对胎儿的风险。美国FDA孕期用药分类：未标注，澳大利亚孕期处方用药分类系统 B3[6]。
(注：FDA认为用孕期ABCDX五字母分类法对孕期安全用药指导过于简单，一个字母不能涵盖孕期安全用药的全部信息，所以已经废除了五字母分类法；而澳大利亚的B3等级代表此药孕期安全性资料有限，观察性研究没有发现有增加畸形或其它对人类胎儿有直接间接的有害效应，动物试验显示用药增加对胎儿的损害，但此特征对人类不确定[7]。)
解读：这两种ICS/LABA对孕妇都没有禁用，只是慎用，建议在权衡利弊下使用。
很多患者甚至是基层临床医生把孕期用药视作洪水猛兽，哮喘控制不佳或者急性发作宁可硬扛着，也不愿意或者不敢用药，患者往往过度担心治疗药物对胎儿的潜在损害而忽视了哮喘未控制对母体和胎儿的伤害，这是非常合理的。
通过详细的病情评估，仔细查阅药品说明书，全面评估获益风险，寻求获益与风险的最佳平衡点，与患者共同讨论治疗决策，科学合理规范用药，力求达到有效的哮喘控制，从而减少哮喘与治疗药物对母体与胎儿的不良影响。
实践
于是详细解释目前病情、哮喘未控制的风险、治疗用药的获益与潜在风险，经与孕妇及其家属协商同意后，治疗方案调整为布地奈德/福莫特罗（320μg/9.0μg）1吸bid+prn，每天不超过4吸，嘱一周后复诊。
一周后患者复诊，诉胸闷明显好转，嘱继续原方案治疗，不作调整，半月后复诊。
总结
哮喘的长期治疗目标是达到最佳症状控制，最小化未来风险；
哮喘治疗方案的调整策略主要是根据症状控制程度和风险因素水平等，按哮喘阶梯式治疗方案进行升降级调整；
妊娠期未控制的哮喘可对孕妇及胎儿带来严重不良影响，积极控制哮喘可减少母体和胎儿的风险；
妊娠期哮喘治疗原则与典型哮喘相同，基于妊娠安全性考虑，药物选择应慎重并权衡利弊；
哮喘孕妇应在专科医生的指导下，合理选择安全性较高的治疗用药，分娩前不应考虑降级治疗。
参考文献
1.中华医学会. 常规肺功能检查基层指南(2018年). 中华全科医师杂志2019;18:511–8.
2.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(2020年版). 中华结核和呼吸杂志2020:1023–48.
3.Global Initiative for Asthma. Global strategyfor asthma management and prevention: update 2021[EB/OL]. [2021-04-26].http://www.ginaasthma.org/.
4. Murphy VE, Gibson PG. Asthma in pregnancy.Clin Chest Med 2011;32:93–110. doi: 10.1016/j.ccm.2010.10.001.
5.Budesonide / formoterol Pregnancy andBreastfeeding Warnings.
https://www.drugs.com/pregnancy/budesonide-formoterol.html.
6.Fluticasone / salmeterol Pregnancy andBreastfeeding Warnings.
https://www.drugs.com/pregnancy/fluticasone-salmeterol.html.
7.Australian categorisation system forprescribing medicines in pregnancy.
https://www.tga.gov.au/australian-categorisation-system-prescribing-medicines-pregnancy.