Introduction
孕期作为生命发育的初级阶段，对婴儿的发育有着至关重要的影响。在此期间，为了维持孕妇的新陈代谢和胎儿的生长发育，对营养的需求增加。营养不良会影响妊娠结果和新生儿的健康。同时，妊娠期和产后早期被认为是大脑发育的敏感期。母体微量营养素的状况对胎儿大脑的最佳发育至关重要，可能会影响婴儿期和幼儿期的DNA甲基化和认知能力。严重缺乏还可导致脑功能障碍和神经管缺陷（NTD）。
叶酸作为一种重要的水溶性营养素，主要参与非必需氨基酸的代谢、DNA合成、甲基化反应等重要代谢过程，与细胞增殖分化密切相关。VB12是人体不可缺少的维生素之一。它在DNA的合成和维持基因组的稳定中起着不可缺少的作用，作为甲硫氨酸合成酶的辅助因子参与甲基化。同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，可被蛋氨酸合成酶甲基化为蛋氨酸，将5-甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸。
目前的研究表明，叶酸和VB12在调节Hcy的代谢过程中起着重要作用。补充叶酸可能有助于降低Hcy高危患者的Hcy水平。由于叶酸和VB12的代谢密切相关，它们可以共同预防NTD。妊娠期间充足的VB12水平也与NTD风险降低有关，有证据表明母体VB12状态与后代认知有关。
在生命最初1000天的关键时期，婴儿的行为、智力、语言发育可能会继续影响儿童的语言、社会、学业和社会适应能力。世界范围内叶酸的推荐量是所有育龄妇女0.4 mg/d，高危妇女4～5 mg/d。此前研究发现，叶酸缺乏可能与神经行为发育不良和自闭症谱系障碍等社会情感障碍有关。
自2009年起，我国开始向农村妇女免费发放叶酸。但经文献检索，此类研究在国内鲜有研究，补充叶酸的效果也未得到明确结论。仍有部分农村孕妇缺乏补充叶酸的意识，大部分孕妇在怀孕后才开始补充叶酸。因此，东南大学的Shaokang Wang、Guiju Sun等在本研究旨在评估孕期补充叶酸与母亲叶酸水平及婴儿智能发育的关联性，为孕期营养咨询、婴儿保健及政策制定提供依据。
Results
1～12个月婴儿的智力发育情况
随着年龄的增加，婴儿在运动、社会适应、智能能量区的得分逐渐增加，但在1、6、8月龄时，发育商（DQ）和心理指数（MI）均较高（表1）。
表1 按年龄划分的婴儿发育筛查测试分数
孕期补充叶酸对婴儿智力发育的影响
对招募的孕妇的相应婴儿进行筛选测试，采用混合效应线性模型分析运动量、社会适应性、智力评分、DQ和MI的结果（表2）。表2显示了孕期补充叶酸（包括孕前补充组和孕后补充组）与未补充组的评分差异。未发现孕期补充叶酸和不同的补充时间与婴儿智力发育之间的关联。
表2 未补充、孕前和孕后接受叶酸补充的婴儿智力发育比较
产前血清叶酸、VB12和Hcy水平对婴儿智力发育的影响
根据产前血清叶酸浓度将孕妇分为正常组和低血清叶酸组。血清叶酸浓度低于7 nmol/L的孕妇为低叶酸水平组，VB 12 水平低于150 pmol/L被认定为低VB 12 组。血清Hcy浓度大于7 μmol/L为高同型半胱氨酸组。采用混合效应线性模型分析血清指标对婴儿智力发育的影响（表3）。与正常水平组相比，低血清叶酸水平的婴儿智力能量区得分降低0.12分（95% CI为 0.23～ 0.01），MI降低0.80分（95% CI为 1.56～ 0.03）。未观察到产前血清VB 12 浓度对婴儿智力发育的影响。与正常水平组相比，高同型半胱氨酸组的MI评分降低了1.30分（95% CI为 2.25～ 0.08）。
表3 产前血清指数与婴儿智力发育之间的关联
初乳中叶酸和VB12水平对婴儿智力发育的影响
由于初乳中叶酸的浓度是血清叶酸的10倍左右，所以初乳中叶酸浓度低于70 nmol/L的孕妇定义为低初乳叶酸水平组。初乳中VB 12 的浓度与血清浓度相当，故低初乳VB 12 水平组指低于150 pmol/L。与正常浓度组婴儿的评分进行比较（表4）。与正常组相比，低VB 12 组婴儿初乳的社会能量区域评分降低了0.10（95% CI为 1.84～ 0.02），但未发现初乳中VB 12 与DQ、MI之间的关联。
表4 初乳与婴儿智力发育之间的关联
Discussion
叶酸补充剂
在478名孕妇中，孕期补充叶酸的比例约为88.08%，11.92%的孕妇在孕期没有补充叶酸。叶酸作为一种重要的水溶性维生素，可以降低胎儿NTD的发生率，还可以降低孕妇体内Hcy的水平，以减少相关不良妊娠结果的发生。据研究表明，VB 12 和叶酸在一碳代谢中起着关键作用，并相互影响。孕期叶酸摄入不足会干扰大脑的早期发育和功能，导致神经化学或神经代谢变化。这些变化表现为髓鞘和突触连接受限，神经递质的组织水平发生变化，进一步影响大脑的结构和功能发育。
血清叶酸与Hcy
目前，许多研究人员都在研究改善早期营养状况，以促进体质和智力的发育。由于叶酸在神经元和胶质细胞的增殖及神经递质的合成中起着重要作用，近年来，妊娠期叶酸、VB12和Hcy水平与后代认知发育水平的关系成为热点。
在一项关于江苏省出生缺陷的队列研究中发现，孕前2个月口服叶酸剂量超过0.4 mg/d，可显著提高后代MI评分。美国马萨诸塞州的前瞻性出生前队列研究表明，孕早期叶酸摄入水平越高，3岁儿童的智力评分越高。北爱尔兰的一项研究表明，叶酸对大脑发育的有益影响可能与儿童后续发育中的心理因素有关。挪威的一项大型（ n ＝38945）母子队列研究发现，与不补充叶酸组相比，单独补充叶酸或在怀孕前三个月补充叶酸可以降低后代3岁时发生严重语言发育迟缓的风险。
但近年来的研究发现，孕期过度补充叶酸也有危害和隐患。一项关于孕期和早期补充叶酸是否影响儿童智力发育的评估结果显示，补充叶酸不影响平均年龄11个月的婴儿的智力发育，也不影响2～6岁儿童的发育商。另有研究表明，当孕期补充叶酸的剂量超过1 mg/d时，4～5岁儿童的神经认知发育水平会降低。同时，有研究表明，母亲在怀孕后半期的叶酸营养状况对5岁儿童的神经发育没有影响。
调查发现，与正常水平组相比，孕妇产前血清中叶酸水平低或Hcy水平高，可能会对婴儿的智力发育产生影响，这可能是因为部分妇女有贫血，而孕妇贫血会影响后代的智力发育。其次，叶酸水平低会导致Hcy浓度升高，而高浓度的Hcy会影响认知能力。
初乳中的VB12
VB 12 在大脑发育中起着重要作用。一项研究评估了12～18个月婴儿的血清VB 12 水平和认知能力，报告指出VB 12 状态与认知能力有关。另一项研究报告称，孕妇在怀孕前3个月的饮食中VB 12 缺乏与儿童智力发育呈负相关。
一项印度的研究表明，母亲的VB12浓度与9个月婴儿和9～10岁儿童的认知功能之间没有相关性。在加拿大营养丰富的妇女中，母体VB12的状况与儿童的认知能力没有关系。因此，初乳VB12水平对社会能量领域的影响可能是由于个体差异造成的。
Conclusion
综上所述，怀孕前后小剂量叶酸（0.2～0.8 mg/d）可能与婴儿智力发育无关。这一结果可能是由于孕妇叶酸和Hcy代谢的个体差异造成的。孕妇产前叶酸和Hcy的浓度以及初乳中VB 12的浓度可能与婴儿的智力发育有关。
The association between folic acid supplementation, maternal folate during pregnancy and intelligence development in infants: a prospective cohort study
Shaokang Wanga, Jie Weia, Di Wanga, Li Huab, Da Pana, Lingmeng Fua, Jin Yanga, Guiju Suna,*
a Key Laboratory of Environmental Medicine and Engineering of Ministry of Education, and Department of Nutrition and Food Hygiene, school of Public Health, Southeast University, Nanjing, China
b Jurong Maternity and Child Health Care Hospital, Zhenjiang, China
*Corresponding author at: Department of Nutrition and Food Hygiene, School of Public Health, Southeast University No.87 of Dingjiaqiao District, Nanjing 210009, China.
E-mail address: gjsun@seu.edu.cn
Abstract
Objective
The study aimed to explore the association between folic acid supplementation, maternal nutritional levels during pregnancy and intelligence development of infants.
Method
This was a prospective cohort study, mothers and their offspring in Jurong Maternal and Child Health Hospital were followed up through pregnancy up to 1 year. The basic information of pregnant women was obtained through questionnaire survey, including pregnancy lifestyle, marital status, vitamin and mineral supplements during pregnancy. Blood samples of pregnant women were collected on admission, serum folate, vitamin B12 and homocysteine concentrations were determined. Maternal postpartum colostrum was collected and the concentrations of folate and vitamin B12 in colostrum were determined. Pregnant women (n = 478) and their corresponding infants were followed up and the Developmental Screen Test scores were recorded at 1,3,6,8 and 12 months of age.
Results
Compared with the normal group, infants in the low serum folate group had a score of 0.12 points lower in the intellectual energy zone (95% CI: -0.23 -0.01, P = 0.04), and infants with the high homocysteine level scored 1.30 points lower than the lower-level group (95% CI: -2.52 -0.08, P = 0.04). In the colostrum low-vitamin B12 level group, infants scored 0.10 points lower (95% CI: -1.84 -0.02, P = 0.02) in the social adaptation zone compared to the normal group.
Conclusion
In conclusion, folic acid supplementation in the pre-pregnancy supplementation group and the post-pregnancy supplementation group may be not associated with infant mental development. In addition, maternal folate and homocysteine may be related to the intellectual development of infants. The level of vitamin B12 in colostrum may be associated with infants social adaptive capacity. This result may be caused by individual differences in folate and homocysteine metabolism in pregnant women.
该文章《The association between folic acid supplementation, maternal folate during pregnancy and intelligence development in infants: a prospective cohort study》发表于Food Science and Human Wellness 2021年第2期197-204页。点击下方阅读原文即可查看摘要原文。
翻译：梁安琪；编辑：袁月；责编：张睿梅
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