责编 | 酶美

阐明代谢重编程（代谢酶和代谢物的改变）在肿瘤细胞和免疫细胞相互对抗中的作用及其机制，对肿瘤免疫治疗的探索至关重要。前期研究主要从免疫细胞代谢或肿瘤微环境对免疫细胞的影响这一角度展开。而从肿瘤细胞自身的角度，即肿瘤细胞内代谢酶和代谢物的改变是否以及如何直接增强其抵御免疫攻击的能力仍有待阐明。

近日，天津医科大学王霆团队和余秋景团队合作在Nature Communications杂志在线发表题为The folate cycle enzyme MTHFD2 induces cancer immune evasion through PD-L1 up-regulation的研究论文，揭示了叶酸循环代谢酶MTHFD2通过上调肿瘤细胞PD-L1的表达，促进多种肿瘤细胞的免疫逃逸。

博士生尚曼等研究人员首先通过基于CRISPR代谢基因文库的功能实验，系统性地分析了约3000种代谢基因（包括所有代谢酶和代谢物转运蛋白等）在胰腺肿瘤细胞抵抗效应T细胞杀伤中的作用。进一步结合19种人类肿瘤中表达均上调的基因meta分析，最后关注到胚胎期细胞特异表达的叶酸循环关键酶MTHFD2（成体细胞表达功能一致但活性远低的MTHFD2L）。TCGA数据分析也发现高表达MTHFD2的胰腺癌、肝癌、肾透明细胞癌、乳腺癌及肺腺癌患者生存期明显缩短。

其进一步研究发现MTHFD2在肿瘤细胞系（RNA-seq）和临床样本（TCGA）中其基因表达水平均与免疫抑制蛋白PD-L1呈高度正相关。MTHFD2在多种肿瘤细胞中均能显著上调基底水平以及IFN刺激下的PD-L1表达，这对小鼠体内肿瘤生长也非常重要。此外，很有意思的是，IFN也可以通过AKT-mTORC1通路上调MTHFD2的表达水平。MTHFD2上调PD-L1的机制研究发现MTHFD2高效驱动叶酸循环以维持高水平尿苷相关代谢物如UTP/UDP；细胞中高水平的以及外源的UTP/UDP均可刺激PD-L1表达，且主要通过HBP代谢途径上调UDP-GlcNAc并进一步促进包括cMYC在内的蛋白质的O-GlcNAc修饰，T58位O-GlcNAc修饰促进cMYC蛋白稳定及其对PD-L1的转录活性。在胰腺癌患者样本中，总蛋白O-GlcNAc水平与MTHFD2和PD-L1均呈正相关。

细胞总体蛋白O-GlcNAc修饰增加是重要的细胞生长增殖激活信号，MTHFD2作为合成代谢酶同时以O-GlcNAc修饰激活相关信号，促进合成代谢产生的生物分子的利用；因此，该研究也提出了一种协调细胞命运和代谢状态的细胞生物学机制。该研究揭示了MTHFD2介导肿瘤免疫逃逸的作用；而在正常体细胞叶酸循环是以MTHFD2L发挥相应功能，提示MTHFD2可能成为肿瘤免疫治疗中更为安全的靶点。

天津医科大学药理学系王霆教授和免疫学系余秋景教授为该论文共同通讯作者，博士生尚曼和杨会洁为论文共同第一作者。该研究得到同济大学附属东方医院陈涛研究员支持，得到中科院刘新垣院士及章康健副研究员研发团队支持；靶向MTHFD2的肿瘤治疗转化研究由刘新垣院士及章康健博士等共同创建的上海元宋生物技术公司院士工作站和王霆团队合作进行。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22173-5