讨论
这项研究评估了至少在前三个月暴露于TNF-α抑制剂的495个前瞻性妊娠队列。基于动物实验和迄今发表的人类数据，本研究有望进一步证实这类生物制剂的安全性。然而，我们的数据显示，在TNF-α抑制剂暴露的队列中，出生缺陷率增加、出生体重明显降低、早产率更高。
出生缺陷
主要出生缺陷数量的显著增加是我们研究的最引人注目的结果。但是，置信区间的下限为1.01。联合用药并不能解释这一发现。虽然低剂量的MTX被证明会增加出生缺陷的风险，但在本研究中使用低剂量的MTX或其他免疫调节药物不能解释暴露妊娠中出生缺陷数量较高的原因。此外，在21名有严重出生缺陷的婴儿中，只有2名婴儿在产前暴露于低剂量的MTX。在这两种情况下，这些暴露发生在怀孕早期和易受伤害的时间窗之前。暴露于其他既定致畸物的孕妇被排除在两个队列之外。
我们没有观察到典型致畸原所预期的明显的畸形模式。同样，之前报道的TNF-α抑制剂可能导致VACTERL相关的疑问也不能通过我们的研究得到证实。事实上，一个婴儿在整个怀孕期间暴露于ADA，与 VACTERL的关联是有争议的。这个孩子患有食道闭锁伴气管食道瘘，室间隔缺损，第二和第三脚趾均为合趾。VACTERL相关的唯一核心特征是气管-食管瘘。肌性室间隔缺损是轻微的，可能稍后会闭合。2/3趾合并趾常发生，最常遗传。因为至少有三种典型的畸形才能确诊，我们认为这不是VACTERL相关性的真实病例。
由于在妊娠早期缺乏活跃的胎盘IgG转运机制，人们认为，在前三个月，胚胎暴露于TNF-α抑制剂是最小的，使直接致畸效应不太可能。然而，对正常胚胎发育的间接影响是有争议的。动物实验表明，TNF-α在胚胎发生过程中发挥双重作用，一方面激活某些防御机制，另一方面在发育性损伤的情况下诱导胚胎死亡。所有这些都有助于预防活产的出生缺陷。TNF-α抑制剂可能在一定程度上干扰这些过程。
主要出生缺陷的发生率为1.5%，低于欧洲研究机构2008-2012年记录的2.2%的非染色体异常发生率。因此，是否选择偏倚导致了畸形风险的增加是可以讨论的。考虑到队列间母亲特征的差异，调整OR从3.5降至2.2 (95% CI 1.0, 4.8)，这至少部分地消除了潜在的选择偏倚。
并不是所有的女性在整个器官形成过程中都接受了TNF-α抑制剂。因此，有争议的是，暴露队列是否能提供所有器官特定易受伤害窗口在前三个月的信息。要回答这个问题，需要考虑单个TNF-α抑制剂的治疗时间和半衰期。后者指的是停止TNF-α抑制剂治疗并不与胎儿暴露的结束相一致。在IFX暴露的妇女中，66.5%在妊娠第10周后接受最后一次注射，而26.5%在妊娠第6周前停止治疗(图3)。考虑到IFX的半衰期为8 - 12.3天，并且在最后一次剂量后的8 - 12周内可在母体血液中检测到，我们可以确信，绝大多数妇女在所有敏感的器官特异性时期均可检测到IFX浓度。
相比之下，ETA的半衰期要短得多，只有70小时，通常每周给药两次。最后一次ETA注射中位周为第5周。因此，我们假设在整个妊娠早期只有少数女性的ETA浓度可检测到(图3)。考虑到每隔一周注射一次ADA的妇女有14天的半衰期，，似乎50%的暴露妇女在第11周有显著的ADA血清浓度，42%在第13周有显著的ADA血清浓度(图3)。
出生体重和早产
暴露的婴儿出生体重较低可能是由于怀孕期间的药物毒性或潜在的疾病及其活动。
低出生体重倾向在ADA暴露组最为显著(SDS -0.43)，而ETA暴露组最低(SDS -0.24)。
对IBD孕妇妊娠结局的研究显示，低出生体重、小胎龄和早产的风险增加，特别是当妊娠期间有疾病发作时。母体RA对婴儿出生体重的影响似乎不那么显著，这与我们ETA亚组的结果一致，因为大多数接受ETA治疗的妇女都接受了RA治疗。然而，也可能显示出孕期孕妇RA的较高疾病活动性与较低出生体重之间的关联。在此之后，终止妊娠期TNF-α抑制剂治疗可能会导致发作数量增加，伴随炎症过程增加的疾病活动度增加，从而损害胎儿生长。
较高的早产率可能是由于化合物的毒性或疾病控制不足造成的。IFX最低，为16.0% (24/150)，ADA次之，为17.4% (25/144)，ETA为17.9%(19/106)。在患有IBD和RA的孕妇中，更高的早产率与更高的疾病活动性和停用药物有关。
优势和局限性
TIS研究的优势包括前瞻性方法，评估一系列妊娠结局的可能性，并控制各种潜在的混杂因素。药物接触是实时记录的，失访率相对较小。在同一时期内，用类似的程序确定接触和未接触的妇女。因此，比较了暴露于所研究的TNF-α抑制剂和未暴露的平均TIS人群。
一个限制是暴露在外的怀孕仅与一般的比较队列进行比较。通常，TNF-α抑制剂只在严重疾病和经典的DMDs失败后使用。由于对药物毒性的关注，TIS关于疾病活性的数据是不完整的。因此，无法提供合适的患病对照组。这种局限性不太可能与致畸性的评估相一致，因为克罗恩病和类风湿关节炎都不会增加出生缺陷的风险。然而，在怀孕期间疾病的高活动度和剧烈发作可能会对妊娠结局产生影响，包括早产和其他并发症。本研究的设计不允许区分基础疾病和治疗对出生体重和早产的影响。疾病活动、母亲用药以及这些因素的相互作用可能影响妊娠结局。
前瞻性观察妊娠结果研究的优势和局限性已在其他论文中详细讨论。使用来自各自的TIS人群的怀孕作为对照具有优势——在不同的研究对象和提供中心进行类似的确定程序。被分配到对照组的妇女因为害怕在会诊期间被证明没有风险的药物的胚胎毒性而接触了TIS。因此，对照组不一定代表一般怀孕人群，而是特别关注和/或健康导向的非致畸药物暴露患者的亚群。最近的一篇文献表明，这种方法不会对妊娠结局研究的结果产生很大的偏倚。
尽管这是迄今为止发表的关于妊娠期间使用TNF-α抑制剂后妊娠结局的最大研究，但样本量仍然有限，特别是针对个别药物。然而，前瞻性的方法和跨队列确定的类似程序使暴露评估和结果数据不太可能存在实质性的偏倚。
总之，TNF-α抑制剂可能具有中度临床相关性的反妊娠结局风险。根据我们的研究结果和其他地方发表的关于妊娠早期暴露的数据，IFX是TNF-α抑制剂，具有最大的妊娠安全性证据。相比之下，GOL和CZP只能在特别考虑到经验仍然有限的情况下使用。考虑到自身免疫性疾病控制不足对母亲和胎儿的影响，TNF-α抑制剂可能仍然是对现有免疫调节药物难治性严重疾病妇女的一种治疗选择。最重要的是，有效的疾病控制导致疾病活动度低，这是良好妊娠结果的重要先决条件。
完。
翻译文献：Pregnancy outcome after TNF-alpha inhibitor therapy during the first trimester: a prospective multicentre cohort study[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2015, 80(4):727-739.
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