作者：贺芳,广州医科大学附属第三医院产科、广州重症孕产妇救治中心

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种常见的自身免疫性结缔组织病，好发于育龄期女性，我国女性整体发病率为113/10万［1］。2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）联合制定了新的EULAR/ACR分类标准［2］，即满足抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性且累计加权评分≥10分即可诊断SLE，新标准让SLE的诊治更为清晰。SLE女性通常具有正常的生育能力，因此，产科大夫遇到妊娠合并SLE并不少见。SLE孕妇发生不良妊娠结局（adverse pregnancy outcome，APO）风险增加，为19.0%～70%，包括狼疮活动、子痫前期（preeclampsia，PE）、流产、早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、新生儿狼疮（neonatal lupus，NL）等［3-4］。妊娠合并SLE属于高危妊娠，在医师指导下妊娠、孕期严密监测、多学科协作诊疗（multidisciplinarytreatment，MDT）以及个体化用药是改善APO的关键。

01SLE与妊娠的相互影响

SLE患者常伴有皮肤（25%～90%）、关节（20%）、肾脏（4%～30%）等多个系统的损伤，需长期用药稳定病情［5］。孕期雌、孕激素水平升高、存在Th2免疫漂移，使得孕前病情稳定者出现活动、不稳定者病情加重或恶化或者孕期首次发病，故有生育需求的SLE女性满足以下条件计划妊娠：（1）病情稳定不活动≥6个月。（2）泼尼松剂量≤10～15mg/d。（3）尿蛋白定量＜0.5g/24h。（4）无重要器官损害。（5）停用免疫抑制剂环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等超过6个月，否则需严格避孕，疾病活动期以及伴有严重的器官损害不适宜妊娠［3］。

妊娠期SLE活动性增加2～3倍，35%～70%患者可检测到疾病活动，狼疮活动可增加APO的发生风险［5］，故孕期需进行SLE活动度及严重程度评估。临床常用量表及结果判定标准参见表1。

轻-中度疾病活动如发热、皮疹、贫血、血小板减少等是孕期常见的SLE活动形式。为稳定病情降低APO发生，轻型SLE通常需加大泼尼松或者羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）用药剂量，中-重型SLE多需加用免疫抑制剂，甚至更改治疗方案如静滴大剂量糖皮质激素、静滴免疫球蛋白、血浆置换等。若孕期出现狼疮危象即危及母体生命的急性重症SLE如急进性肾小球肾炎、严重中枢神经系统损害、严重心脏功能损害等，以保障孕产妇生命为原则，并在控制病情后尽早终止妊娠。若孕早期即出现活动性SLE，应视其严重程度以及治疗效果决定是否继续妊娠。孕期药物的选择需充分考虑其收益及风险。

SLE发生APO最主要的危险因素是孕前6～12个月或妊娠期间SLE的活动度及严重程度，尤其指活动性肾炎、既往狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）病史、合并抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，aPL）阳性或抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome，APS）。40%～60%的SLE患者起病初期即出现LN，既往LN病史女性妊娠约20%～30%出现疾病活动［5］，活动性LN的临床表现和子痫前期（preeclampsia，PE）相似——高血压、蛋白尿、肾功能不全、血小板减少等，需注意鉴别，活动性LN也可诱发PE，需注意两者伴发的情况。

02妊娠合并SLE伴有特异性抗体对APO的影响

aPL阳性：30%～40%的SLE可出现aPL阳性，包括狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anti-cardiolipid antibody，aCL）、抗β2糖蛋白-1抗体（anti-β2-glycoprotein1，β2-GP1），高危aPL阳性即LAC阳性或多种aPL同时存在或持续性中-高aCL/β2-GP1滴度，增加血栓、流产等风险，尤其是同时存在高龄、肥胖、吸烟等血栓形成危险因素时［7］。

APS：10%的SLE可合并APS。aPL阳性者伴有动静脉血栓或病态妊娠（3次或更多原因不明的连续自然流产＜10周；或不明原因的胎儿死亡≥10周；或形态正常胎儿因子痫前期/子痫或胎盘功能不全而早产＜34周）的临床表现称为APS［8］。APS可增加流产、死胎的风险。
抗Ro/La抗体：在约40%的SLE孕妇以及1%～2%的新生儿血清中可检测到抗Ro/SSA和（或）La/SSB抗体阳性［7］。抗Ro/La抗体可经胎盘传递给胎儿引起新生儿获得性免疫性疾病NL，表现为皮疹、先天性心脏传导阻滞（congenital heart block，CHB）、肝功异常等。其中完全性CHB可致胎儿宫内死亡，占SLE死胎发生率的20%，幸存的完全性CHB患儿有70%需植入心脏起搏器［9］。

03APO相关的潜在预测因子

3.1 可溶性fms样酪氨酸激酶1（soluble fms-Like yyrosine kinase 1，sFlt-1）/胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF） sFlt-1和PlGF反映胎盘血管生长情况，妊娠期sFlt-1/PlGF升高可用于预测胎盘发育受损和PE。最近一项关于44例SLE和（或）APS患者的前瞻性研究显示，8例发生PE，伴有血清sFlt-1/PlGF明显升高，sFlt-1/PlGF可用于预测SLE孕妇发生PE的风险［10］。

3.2 孕中期血浆代谢生物标志物 SLE患者常伴有代谢组学的改变。研究发现，发生APO的SLE孕妇（12例）在妊娠中期（15～24周）具有不同于妊娠结局良好的SLE孕妇（21例）、正常孕妇（10例）的血浆代谢产物和脂质分子谱，色氨酸和LysoPC C22：5的联合模型似乎可用于预测SLE孕妇APO，且敏感度和特异度分别达95%、83%［11］，但上述结论样本数有限，需要在更大的人群中进行验证。将孕中期血浆代谢生物标志物与sFlt-1/PlGF用于联合预测可能是未来研究的方向。

3.3 补体 SLE患者补体途径呈现异常激活状态。低C3、C4与SLE疾病活动度相关。有研究显示，在SLE和（或）aPL的孕妇中，发生APO的孕妇补体旁路途径被异常激活，Bb和sC5b-9在孕12～31周内一直处于高水平状态（不随妊娠进展降低），因此，SLE患者孕12～15周检测到明显增高的Bb和sC5b-9可用于预测APO［12］。

3.4 黏附分子 SLE常伴有细胞黏附分子（celladhesion molecules，CAMs）的改变，CAMs与SLE疾病活动度相关，是潜在的药物治疗靶点［13］。早期一项研究显示，SLE/APS女性血小板内皮细胞黏附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM-1）和血管细胞黏附分子1（vascularcell adhesion molecule 1，VCAM-1）在胎盘标本血管内皮中分别呈现强、中度免疫染色［14］，但该文未说明这种改变是否与胎盘功能障碍以及由胎盘功能障碍导致的APOs相关。

04妊娠合并SLE常见的APO

4.1 流产 约20%的妊娠合并SLE以自发性流产 （16.67%～18.52% vs. 9.22%～16.42%）或死产（1.85%～2.87% vs. 0.72%～0.75%）告终［15］。狼疮活动和APS可增加流产风险，蛋白尿、血小板减少和妊娠早期高血压也是发生流产的潜在危险因素。

4.2 早产 约20%～39.4%的SLE孕妇分娩发生在28～37周之间（正常妊娠4.66%～5.6%）［15-16］。狼疮活动、长期使用高剂量的泼尼松（≥20mg/d）治疗及高血压可增加早产风险。妊娠28周之前出生的超早产儿发生长期并发症和新生儿死亡风险最高。

4.3 PE PE是一种严重但可被预测的APO，发生率在SLE人群中为7.8%～14.7%（正常妊娠4.2%～8.8%）［15］。PE的一般性诱发因素包括高龄、既往PE病史、高血压、糖尿病和肥胖；SLE特异性诱发因素包括活动性或既往LN、aPL、血小板减少症、补体水平下降、补体调节蛋白突变等［17］。此外，PE可增加早产风险，PE患者也常伴发FGR。

4.4 FGR 指胎儿生长未达到其遗传潜能，体重低于同孕龄正常体重第10百分位数，妊娠合并SLE时FGR的发生率为12.9%～28.5%（正常妊娠4.2%～17.47%）［15-16］。妊娠期肾脏受累和狼疮活动是FGR的危险因素，孕期多普勒超声检查有助于发现FGR。

4.5 NL 新生儿伴有皮疹和CHB称为NL，若仅有血小板减少或其他心脏疾患而无CHB者则为可疑NL。SLE是发生NL的重要病因之一，SLE、SLE并发干燥综合征各占NL总发病率15%［18］，SLE合并抗Ro/La抗体者首次妊娠CHB发生率为1%～2%，既往有过CHB患儿者再次妊娠CHB发生率则达16%～20%［9］。

05妊娠合并SLE孕期管理

5.1 常用药物的孕期使用

5.1.1 糖皮质激素 泼尼松、氢化泼尼松或甲基强的松龙孕期可继续使用，既可低剂量稳定病情也可短时间内大剂量治疗狼疮活动，但长期高剂量使用会增加糖尿病、高血压、PE、早产、FGR的风险［19］。若早产不可避免，建议给予单疗程（地塞米松6mg每12h 1次，共计4次；或倍他米松12mg/d，共计2 d）促胎肺成熟。若孕期拟行手术终止妊娠（人流、中期引产或剖宫产），泼尼松剂量＞5mg/d（或相当剂量），围手术期需加大用药剂量［3］。狼疮危象需采用甲基泼尼松龙大剂量冲击，甲基泼尼松龙500～1000mg溶于5%葡萄糖250mL缓慢静滴1～2h/d，连用3 d为1个疗程，然后（0.5～1mg/kg）/d，5～30 d，必要时重复使用，疗程间隔期5～30d［1］。孕期建议常规补钙，既可治疗糖皮质激素和肝素应用导致的骨质流失又可降低PE风险。

5.1.2 抗疟疾药（HCQ） HCQ在孕前和妊娠期都被推荐常规用于SLE患者。HCQ无致畸作用，且可改善APO如减少疾病活动、降低耀斑、降低抗Ro/La抗体阳性孕妇胎儿CHB的风险。

5.1.3 免疫抑制剂 硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素A孕期都可以使用，但硫唑嘌呤和环孢素A可能会增加早产和FGR的风险；肿瘤坏死因子-α抑制剂作为一种新兴免疫调节药物，孕期使用安全性有待充分评估；环磷酰胺孕早期使用可能具有致畸效应，孕中-晚期使用尚未发现不良后果；甲氨蝶呤、麦考酚酸盐和来氟米特具有强烈的致畸效应，甚至引起自然流产或胎儿死亡，孕期禁用［9，20］。

5.1.4 小剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）和低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH） SLE是导致PE的高危因素，2018年ACOG指南建议SLE孕妇从孕12～28周（最好16周前）开始81mg/d直至分娩［21］。孕期使用LDA安全，既不增加新生儿不良结局，也不增加母体出血或胎盘早剥风险，且与动脉导管过早闭合无关，但临床用药需考虑个体化差异。SLE伴发高滴度aPL孕妇，建议孕期预防性使用LDA（75～100mg/d）；SLE合并APS者在充分评估风险/效应后，孕前建议预防性使用LDA（75～100mg/d）；合并产科APS在确认妊娠后，加用预防剂量肝素（优选LMWH）、合并血栓性APS在早孕期确认妊娠后，停用华法林或继续使用治疗剂量肝素（优选LMWH）至产后6周［22］。对于应用LMWH预防性和治疗性抗凝治疗的孕妇，分别需在计划性引产或剖宫产术前12 h、24h停药；对于应用普通肝素（unfractionatedheparin，uFH）7500 U/次，≥2次/d者，需在计划性引产或剖宫产术前12h停药，并行实验室检查评估凝血状态。

5.2 妊娠合并SLE的MDT管理

孕期SLE的MDT管理包括产科、风湿科、产前诊断科和新生儿科等在内，围绕母儿健康进行。除常规孕检项目外，SLE疾病整体及有无进展或复发进行，包括详细的病史、专科查体、全面的实验室检查如血、尿常规、肝肾功能、24h尿蛋白、血糖、尿酸、血清补体、抗ds-DNA抗体、aPL抗体、抗Ro/La抗体等，合并APS者需额外监测aPL、aCL以及抗β2-GP1抗体滴度。加大胎儿多普勒超声检查力度：孕早期行超声核实孕周、孕16～28周每4周1次超声排查胎儿畸形及FGR、孕28周后每2周1次超声并加做子宫胎盘血流多普勒超声检查。此外，SLE合并抗Ro/La抗体阳性者孕期需加做胎儿超声心动图等以便早期发现CHB。

5.3 分娩及产后管理

分娩方式、分娩时机由母亲和胎儿状况决定。SLE不是剖宫产的指征，病情稳定可考虑期待至39周自然分娩。若出现以下情况应尽早终止妊娠：（1）孕早期即出现明显SLE活动。（2）孕期SLE病情严重危及母体安全。（3）胎儿窘迫。（4）出现以下并发症：重度子痫前期、精神异常或神经系统异常、心力衰竭、弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭。（5）孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟［3］。

新生儿按是否合并早产、FGR、NL等情况进行相应处理。产后若无特殊情况可以母乳喂养。需注意产后狼疮活动以及无症状NL。

06小结

妊娠合并SLE患者的管理策略一直在优化，我国南方的一项研究数据显示，APO发生率从2001—2005年的82.8%下降到2011—2015年的59.6%［4］。计划妊娠，全孕期MDT严密监测以早期发现和识别潜在APO并给予恰当的个体化干预，是改善不良妊娠结局的关键。寻找潜在的APO预测性指标有利于实现更好的孕期管理，改善妊娠结局。

参考文献 略。

来源：贺芳,妊娠合并系统性红斑狼疮与不良妊娠结局[J],中国实用妇科与产科杂志,2020,36(5)

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