原发性骨髓纤维化（PMF）是骨髓增殖性肿瘤（MPN），主要临床表现包括三个症状群：脾肿大、全身症状和贫血/血细胞异常，缓解临床症状、改善生活质量是治疗方向，延长生存甚至治愈是 PMF 长期治疗目标。移植是目前唯一可能治愈的手段，但治疗相关死亡率高，传统药物针对临床表现对症治疗，但是疗效有限。芦可替尼是非受体型 JAK1/2 抑制剂，给患者症状改善、脾脏缩小、改善骨髓纤维化及生存延长均带来获益。本文通过一个病例为大家分享原发性骨髓纤维化（PMF）患者 12 年诊疗经验，为大家临床诊治提供参考。
No.1
病例简介
作者介绍
周小芬
襄阳市中心医院 血液科
1. 病史简介
患者女性，60 岁。
「2008 年确诊原发性骨髓纤维化，近期腹部不适」于 2013.12.22 就诊。
体格检查：轻度早饱感及腹部不适，脾脏肋下 5 cm。
体格检查：轻度早饱感及腹部不适，脾脏肋下 5 cm。
辅助检查：
血常规：WBC 16.87 109/L，幼稚 12%，N 72.7%，HB 128 g/L，PLT 139 109/L。
骨髓细胞学：取材失败。
骨髓活检：原纤维细胞及纤维组织广泛增生，巨核细胞增生并多形性。
染色体：46，XX[20]。
MPN 相关基因：JAK2 V617F 突变 阳性。BCR-ABL1（P210，P230）阴性。
超声：脾大（14.7 4.7 cm）。
2. 入院诊断
原发性骨髓纤维化明显期（Overt-PMF）
IPSS 低危
DIPSS/DIPSS-plus 中危-1
MPN-10 20 分
No.2
病史回顾
1. 诊疗经过
1. 观察期
患者入院时 IPSS 低危，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，暂观察随访。
2. 降细胞治疗：羟基脲
2014 年 6 月，患者脾肋下 5 cm，血常规：WBC 25.81 109/L，幼稚 16%。骨髓活检：MF1。MPN10:2 项轻度，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，给予羟基脲治疗。
2015 年 11 月，患者脾肿大至脐下，超声提示脾脏 25.1 6 cm，门脉 1.8 cm，脾静脉 1.4 cm。骨髓活检：MF3。MPN10:2 项轻度，DIPSS/DIPSS-plus 中危-1，继续给予羟基脲治疗。
3. 血细胞减少：沙利度胺+雄激素+泼尼松
2016 年 8 月患者因发热、腹痛腹泻就诊，脾脐下 3 指、右过正中线。超声提示脾脏 25.7 6.4 cm，门脉 1.4 cm，脾静脉 1.1 cm。血常规：WBC 1.57 109/L，N 0.78%，HB 46 g/L，PLT 70 109/L。DIPSS 3 分，中危-2，DIPSS-plus 4 分，高危。患者合并门脉高压症，急性肠炎，给予沙利度胺 75 mg/日+泼尼松 25 mg/日+安特尔 80 mg/日，并给予成分输血。但患者红细胞输注后持续出现酱油尿，血红蛋白无改善，Coombs（-），给予调整为洗涤红细胞治疗。并给予抗感染、止泻、保护肠粘膜、利尿治疗。急性肠炎缓解，腹水好转，水肿好转。
2016 年 10 月-2017 年 2 月期间患者血细胞减少，需输注洗涤红细胞支持治疗，输血依赖，输注后出现葡萄酒样小便，给予激素、利尿等治疗好转，继续沙利度胺 75 mg/日+泼尼松 25 mg/日+安特尔 80 mg/日治疗。
4. 脾脏增大明显：芦可替尼治疗
2017 年 3 月，患者超声提示脾脏 22.1 8.2 cm，门脉 1.5 cm，腹水 4.6 5.7 9.6 cm。血常规：WBC 6.27 109/L，HB 90 g/L， PLT 345 109/L。MPN10:2 项重度。DIPSS 4 分 中危-2，,DIPSS-plus 2 分 中危-2，给予沙利度胺 75 mg/日+泼尼松 25 mg/日+安特尔 80 mg/日，并加用芦可替尼 20 mg bid。2017 年 6 月至 2019 年 3 月患者芦可替尼治疗中，定期随访，并根据血象变化调整芦可替尼剂量，患者脾脏缩小，2018 年 12 月，复查脾脏大小约 19.4 6.2 cm，病情逐渐稳定，输血依赖缓解。
2. 治疗转归
患者 2020 年 5 月再次复查血常规：WBC 3.1 109/L，HB 52 g/L， PLT 454 109/L。MPN10:2 项重度。诊断为 1.Overt-PMF，DIPSS4 分 中危-2， DIPSS-plus 3 分 中危-2 2. 门脉高压。
那么，我们从患者 12 年原发性骨髓纤维化的诊疗过程学习了什么？原发性骨髓纤维化药物该如何选择？芦可替尼治疗的时机，以及如何调整药物剂量？该患者症状反复，下一步治疗该如何选择？听听专家们怎么说
No.3
我的说说
专家介绍
曾辉 主任医师
暨南大学附属第一医院 血液科
【曾辉说病例】
患者 60 岁老年女性，2008 年外院确诊为原发性的骨髓纤维化，2013 年因为轻度饱胀感以及腹部的不适就诊。入院查体脾脏肋下 5 cm，骨髓穿刺、骨髓活检以及基因筛查等一系列的检查确诊为原发性的骨髓纤维化纤维化期，伴有 JAK2 V617F 突变阳性。最初采用羟基脲和对症支持治疗，患者一般情况没有得到改善，生活质量没有提高，且血细胞减少。应用沙利度胺、雄激素和激素治疗，由于患者的 JAK2 突变的阳性，在羟基脲、雄激素、环孢素治疗效果欠佳的情况下，2017 年 3 月份改用芦可替尼，患者脾脏明显缩小，生活质量得到改善，一般情况好转。但是芦可替尼继发骨髓抑制引起贫血和血小板减少，因此从 20 mg bid 减量至 20 mg qd, 后 10 mg bid，最后降到了 5 mg bid，再联用沙利度胺、雄激素改善贫血和血小板减少，因此患者症状显著控制，生活质量显著提高。
从整个治疗过程给我带来的感觉是，对于伴有 JAK2 突变阳性的原发性骨髓纤维化患者，芦可替尼提前应用可能使病人在生活质量以及临床症状的改善方面更早获益。随着生活质量的提高，以及患者平均寿命的延长，从长远看，患者 60 岁，应该对患者进行综合的评估，评估器官功能。如果功能储备还不错，可以考虑进行造血干细胞移植，来达到改善患者长期生存的目的。
专家介绍
文钦
陆军军医大学新桥医院 血液科
【文钦说病例】
此病例完整展示了一个原发性骨髓纤维化的患者，从初诊到终末期的情况，患者病史长达 12 年，整个治疗随访非常完整。这个病例我有以下几个感受，第一，诊断上首先危险度分层是非常的重要，该患者初诊危险分层是中危，低中危患者生存时间较长，该患者病史已经 12 年，符合预后评估的推算。第二，该患者达到原发性骨髓纤维化诊断标准，但现在提倡在启动基因的检测层面再进行一些其他的基因的检测，比如去甲基化基因的检测，可能有助于对预后转归的判断，以及治疗上新的药物的选择。在治疗方面，该患者治疗比较正规的，从传统治疗到芦可替尼加入，后期患者出现全血细胞减少、输血依赖的时候，才加用芦可替尼，对芦可替尼有一点不耐受，治疗剂量不足量，对疗效有一定的影响。表现在脾脏在缩小之后又反复，所以对于骨髓纤维化患者，我觉得早期应用芦可替尼疗效会更好。通过治疗，看到芦可替尼有一定的药物不良反应，主要在血液学上面。该患者后续根据血象的减少，对芦可替尼剂量进行减量，所以病情反复。我认为在这种情况下，芦可替尼首先保证足量，加强对症支持治疗，可同时应用沙利度胺、激素，可能对血象有提升。最后关于原发性骨髓纤维化病人的管理，患者病史长，之前在门诊随访，病情有发展变化的过程，对于这种患者长期管理非常重要。首先应该进行档案的建立，对病情随访，病情变化进行记录，进行及时剂量调整，对所有的骨髓纤维化患者非常重要的。所以提倡对于骨髓增殖性疾病，包括了原发性骨髓纤维化的患者进行慢病的正规的管理，可能有更大的收益。
专家介绍
郑素萍 教授
【郑素萍说病例】
该患者 60 岁女性，病史、体格检查以及辅助检查支持诊断为原发性骨髓纤维化诊断，并进行 IPSS 和 DIPSS 评分。初诊后应用羟基脲治疗，患者脾脏稍有缩小，后至 2016 年贫血加重，血红蛋白低至 46 g/L，2017 年应用芦可替尼治疗。整个治疗的过程比较积极的，并且积极地处理并发症，给予抗感染，止泻和保护胃肠道黏膜等治疗。从诊断治疗方面，我们应该注意以下几方面内容。第一，该患者初诊时行骨髓穿刺和活检，但活检未行骨髓纤维化分级。纤维化分级有助于后期评估治疗的效果。因此，建议骨髓活检明确标明骨髓纤维化程度。第二，建议检查完善铁蛋白、B12、叶酸、促红素的水平以及乳酸脱氢酶这 5 个指标，对于治疗非常重要的。例如，患者治疗中出现明显的血红蛋白下降，输血依赖，应用芦可替尼后，血红蛋白有改善。但是，患者贫血后铁蛋白、B12 和叶酸的情况不知道。那么，患者 2016 年突然出现明显的血红蛋白下降，是什么原因引起的？我估计是不是因为腹泻引起的，但是没有相关资料进一步论证。患者治疗过程中铁蛋白、B12、叶酸的改变未监测，后期因为出现酱油色小便，性 Coombs 试验（-），但其他溶贫检查未完善。第三，患者后期反复输血，输血依赖，需要进一步检测铁蛋白水平。如果铁过载，应该祛铁治疗，以提高血红蛋白水平。第四，患者芦可替尼治疗后，临床获益，脾脏缩小，门脉高压的程度有一定的改善，血红蛋白能够稳定。第五，患者芦可替尼剂量调整，由 20 mg bid 减到 10 mg bid，5 mg bid 依据是什么？从病例来看，没有根据血小板水平的高低调整剂量，是不是因为病人贫血没纠正，或者是一些其他的基础疾病，而使芦可替尼治疗剂量不断的减少？
MCC号JAK20082778有效期2021-08-20，资料过期，视同作废。
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文中图片来源：病例作者提供
头图来源：站酷海洛
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