原标题：妊娠合并阵发性睡眠性血红蛋白尿的诊治进展

选自： 中华妇产科杂志2020 年6 月第55 卷第6 期

作者：崔舒珲 梁梅英

通信作者:梁梅英，Email：lmying1129@163.com

摘 要

阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种红细胞膜缺陷性溶血病，临床表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少和反复静脉血栓形成。临床上常使用流式细胞仪检测荧光标记的CD55和CD59作为此疾病的诊断方法。PNH患者妊娠期出现流产、早产、子痫前期、胎儿生长受限及血栓等并发症的风险高于正常孕妇。孕期应根据血常规、尿常规、凝血功能、乳酸脱氢酶、肝肾功能、血管超声检查监测原发病情的变化及血栓形成情况，同时应严密监测母儿并发症。治疗主要以支持治疗，改善贫血、预防出血、减少母儿并发症为目的。目前国外已有文献报道依库丽单抗在妊娠期应用的有效性及安全性。PNH患者妊娠期及产后是否需要常规抗凝治疗尚存在争议。终止妊娠的时机及方式应根据病情、是否有母儿并发症综合评估确定。

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病，属于良性克隆性疾病。临床表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少和反复静脉血栓形成。普通人群发病高峰在20~40岁之间，妊娠合并PNH的发生率目前尚无明确报道［1］。PNH患者妊娠期出现血栓、感染、出血、流产、早产等并发症的风险高于正常孕妇，对PNH孕妇给予必要的治疗可以改善母儿结局［2］。由于目前的文献主要为个案报道，临床医师对PNH患者妊娠期病情变化的特点、母儿并发症的发生状况及干预治疗对改善母儿结局的影响等方面尚缺乏足够认识，这些也是临床关注的主要问题。本文针对上述问题对妊娠合并PNH的国内外文献进行综述。

一、发病机制

研究认为，PNH是由于磷脂酰肌醇聚糖生物合成A类基因（PIGA）的获得性突变所引起。PIGA基因的功能为控制糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚连蛋白的合成，其突变可引起细胞膜上GPI锚连蛋白，如衰变加速因子（CD55等）、反应性溶血膜抑制物（CD59等）缺失，细胞灭活补体等的能力减弱，致使红细胞易被补体破坏，发生血管内溶血［3‑4］。根据细胞表面GPI锚连蛋白的表达水平，可将检测的红细胞分为3种类型：表达正常者为PNHⅠ型细胞；部分表达者为PNHⅡ型细胞；无表达者为PNH Ⅲ型细胞。外周血中各类细胞所占比例决定了PNH患者的溶血程度和发生次数。PNH患者发生溶血常与睡眠有关，原因是补体作用最适宜的pH 值是6.8~7.0，睡眠时机体代谢产物聚集，pH值下降。不同的溶血程度可以引起不同程度的贫血。

PNH患者血栓形成的发生机制尚未明确。目前认为，反复溶血、溶血释放的血红蛋白过度消耗NO、血小板受到补体攻击后异常活化，是导致PNH血栓形成的主要原因［5］。PNH患者妊娠期血栓形成除上述原因外，还可能与妊娠期的高凝状态有关。

二、临床表现

非妊娠期PNH主要的临床表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少和反复静脉血栓形成。溶血可引起贫血、乏力、黄疸、血红蛋白尿、平滑肌张力障碍、肺动脉高压及肾功能不全等。溶血可能由多种炎性刺激触发，包括感染、手术、剧烈运动、输血或饮酒［6］。妊娠期溶血症状与非妊娠期相比无明显不同。

以全血细胞减少为主要表现的PNH发生率为15％，临床可表现为不同程度的贫血、血小板减少及感染［7］。其中部分患者合并骨髓造血异常性疾病，如再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）或骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。

血栓形成是PNH患者死亡的主要原因，其主要影响因素是PNH克隆的大小和（或）血管内溶血的程度。PNH克隆是指外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞所占的比例［6］。静脉及动脉血栓在PNH患者中的发生率较正常人群均升高，但静脉血栓较动脉血栓更为常见［8‑10］。血栓的发生部位以腹部静脉和颅内静脉常见，下肢静脉较少见，有研究认为，其原因是腹部血管肌层易被PNH患者体内异常的T淋巴细胞攻击而形成血栓［11］。文献报道，PNH患者在妊娠期及产后均可发生上述部位的血栓［12‑19］。

三、妊娠合并PNH的诊断及鉴别诊断

妊娠期PNH的诊断标准与非妊娠期一致。在临床表现的基础上，流式细胞仪检测已成为诊断PNH的“金标准”方法。临床上常使用流式细胞仪检测荧光标记的CD55 和CD59单克隆抗体（单抗），从而得出GPI锚连蛋白表达缺陷细胞的数量。在有条件的医疗机构，可联合使用荧光标记的气单胞菌溶素（fluorescent aerolysin，FLAER）检测。FLAER检测具有特异度和敏感度高、不受输血和溶血影响等特点，但其不能评价红细胞的PNH分型，因此，FLAER检测不能替代CD55、CD59检测。对于检测标本，骨髓优于外周血，在有条件获得骨髓标本的情况下建议使用骨髓标本［4］。不具备流式细胞仪检测条件的情况下，可以使用传统的检测方法，包括酸化溶血试验、糖水溶血试验或尿Rous 试验［12］。尿Rous试验在溶血初期常为阴性，随着病情进展可转为阳性。

对于妊娠期出现全血细胞减少的患者，诊断时需考虑PNH的可能，还应考虑血液系统其他疾病，如AA、MDS和血液系统恶性疾病。为明确诊断及鉴别诊断，应进行流式细胞仪检测CD55、CD59及骨髓穿刺。

四、妊娠与PNH的相互影响

目前，关于妊娠合并PNH的报道多为个案及小样本量研究。妊娠易加重PNH患者的病情，表现为溶血程度增加，血栓、感染、出血风险增高；同时，合并PNH的孕妇易出现妊娠并发症，主要表现为流产、早产、子痫前期，对围产儿的影响表现为胎儿生长受限和早产儿相关并发症。

de Guibert等［12］报道1978—2008年间法国10个医疗中心22例妊娠合并PNH患者27例次妊娠，分析其诊断、治疗及转归。其中有4例次为妊娠期诊断；妊娠结局为2例次选择治疗性流产，余25例次中4例次孕期接受单纯输血支持治疗，7例次给予输血联合环孢素治疗；17例次发生母体并发症，包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、感染、早产、产后出血及产后静脉血栓，2 例次发生围产儿并发症，为早产。

2013—2019年间文献主要为个案报道，共报道了9例妊娠合并PNH患者，治疗方法主要为孕期使用依库丽单抗（eculizumab），母儿并发症包括子痫前期、妊娠期感染、急性肾损伤、下肢静脉血栓及胎儿生长受限；其中2例行胎盘病理检查，结果显示，胎盘部分梗死伴绒毛膜血管病变、蜕膜血管病变及不完全的螺旋小动脉重铸［13‑18］。

2015 年，Kelly 等［19］回顾性分析了2008—2014 年间61例PNH患者75例次妊娠，其中9例次为孕期诊断，孕期均使用依库丽单抗治疗；妊娠结局为6例次自然流产，36例次出现病情加重，表现为母亲原治疗药物剂量增加，接受输注红细胞的量及次数增加；母儿并发症包括早产（22例次）、产后血栓（4例次）和胎死宫内（3例次，胎盘病理检查均提示营养不良伴绒毛纤维化），其中早产原因包括母亲病情加重（10例次）、子痫前期（6例次）、胎儿生长受限（5例次）及胎儿窘迫（1例次）。随访65例子代情况，平均随访时间为出生后31个月，1例在出生后12个月内出现无症状中性粒细胞减少，1例早产儿出现语言发育延迟。

五、妊娠合并PNH患者的孕前评估、孕期监测及治疗

由于PNH患者孕期病情易加重及有较高的母儿并发症发生风险，既往文献多认为不宜妊娠。然而，随着诊疗技术的进步，目前已有文献报道成功妊娠的病例，结合文献分析，本文对妊娠合并PNH患者的妊娠期管理提出以下建议。

（一）孕前评估

对于孕前诊断PNH、病情控制稳定、有生育要求的患者，孕前需要在三级综合医院进行评估，主要评估PNH病情的程度、器官受损情况、药物治疗的有效性以及患者是否有血栓病史及血栓家族史。对于伴有全血细胞减少的PNH患者还需关注外周血三系细胞检测结果，特别是血小板计数。对于药物治疗但溶血不能有效控制的PNH患者，包括溶血程度重、贫血严重、血小板严重减少的PNH患者不建议妊娠。已有血栓形成的PNH患者是否可以妊娠，文献尚缺乏相关报道。考虑到妊娠后高凝状态可加重母亲血栓形成风险和对胎盘功能的损害，母儿不良结局风险增加，是否可在严密的高危管理下持续抗凝治疗从而成功妊娠，尚值得探讨。

（二）孕期病情监测

孕期应根据病情至少每2~4周监测血常规、尿常规、凝血功能、乳酸脱氢酶（LDH）及肝肾功能，评估溶血程度及所导致的贫血程度，对于表现为全血细胞减少的妊娠合并PNH患者需严密监测外周血三系细胞水平，并注意患者的临床症状，如贫血引起的心功能异常、出血倾向及感染表现。关于实验室指标，LDH水平常与溶血程度呈正相关，文献报道，PNH患者LDH水平较正常人群可以增高10倍，网织红细胞增多［3］。D‑二聚体水平升高对血栓形成有较高的预测价值，但妊娠期因高凝状态可出现D‑二聚体水平的生理性升高，因而对于血栓形成的监测价值较低。因此，妊娠期需结合临床表现对血栓形成进行监测，必要时结合超声检查。对于PNH原发病情进展较快、存在血栓病史及血栓家族史的患者，可在妊娠期及产后加强超声监测。除此之外，由于PNH患者妊娠并发症以子痫前期及早产为主，常规产前检查应注意加强对妊娠期高血压疾病及早产的监测及预防。

（三）孕期治疗

关于妊娠合并PNH患者的妊娠期治疗，目前国外文献已有单抗治疗的报道，但其在妊娠期和哺乳期的安全性和有效性尚未得到广泛研究。因此，妊娠期仍主要以支持治疗、改善患者贫血、预防出血为主。妊娠期出现急性溶血发作及血小板减少时，可使用糖皮质激素短周期治疗，若为PNH‑AA综合征可辅助环孢素治疗。妊娠期是否需要常规抗凝治疗尚存在争议。

1. 支持治疗：妊娠合并PNH患者的妊娠期治疗主要以输注红细胞改善贫血和输注血小板预防出血为主［4］。为了避免富补体血制品引起更严重的血管内溶血，建议输注洗涤红细胞。对于支持治疗需维持的血红蛋白及血小板水平标准尚未统一，可参照妊娠合并其他血液系统疾病的治疗原则，建议支持治疗维持血红蛋白 80 g/L、血小板计数 20 109 /L，此时较少发生自发出血［20］。

2. 激素：非妊娠期PNH患者，糖皮质激素辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）的联合使用可有效控制急性溶血的发作［4］。糖皮质激素建议使用醋酸泼尼松，推荐剂量为0.25~1.00 mg·kg-1·d-1。妊娠期出现急性溶血发作及血小板减少时，可参考非妊娠期的治疗剂量，使用过程中应注意妊娠并发症的监测，主要包括妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、感染及早产。为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用。

3. 免疫抑制剂：对于以全血细胞减少为主要表现的妊娠合并PNH患者，如果合并AA，或者孕期单纯支持治疗效果不满意，外周血三系细胞水平下降过快时，推荐使用以环孢素为主的免疫抑制剂治疗，治疗剂量可参考AA（口服环孢素5 mg·kg-1·d-1）［21］。目前，妊娠合并PNH‑AA患者使用环孢素的文献多为个案报道，使用期间容易引起血压升高及肾功能损害，应严密监测，避免以上并发症的出现。

4. 单抗：单抗主要通过阻断末端补体复合物C5 的激活，阻止C5a及C5b‑9的形成，从而阻断补体对红细胞的破坏，是针对妊娠合并PNH患者较为推荐的治疗方法。目前，文献中针对妊娠合并PNH患者使用较多者为依库丽单抗，推荐剂量为静脉滴注600 mg/周，持续4周，第5周900 mg，以后900 mg/2周，持续12周，其使用剂量及频率可根据实际溶血情况增加［19，22］。关于妊娠期及产后药物使用的安全性，目前多数为个案报道。

依库丽单抗最大样本量的研究为Kelly等［19］对61例妊娠合并PNH患者的报道，该研究回顾性评估了依库丽单抗在妊娠期的应用及其对胎儿的影响。其中54％的患者因病情加重，于妊娠中期在推荐剂量的基础上增加了使用剂量或频率；结果显示，无母亲死亡，活产69例新生儿，无畸形；未在乳汁中但在脐血中检测到依库丽单抗，然而，缺乏证据显示药物对胎儿补体系统产生了阻断作用；随访69例子代生长发育情况，1 例出现短暂无症状中性粒细胞减少，另1例早产儿出现语言发育轻微延迟，未显示依库丽单抗对子代的生长发育有影响。

5. 抗凝治疗：血栓形成是PNH患者死亡的主要原因，但孕期是否需要常规抗凝治疗目前并无定论。国外有学者推荐，妊娠合并PNH 患者应进行低分子肝素的预防性抗凝治疗，维持至产后4~6周［12，23］。也有学者认为，应根据PNH克隆情况进行血栓风险评估，对于PNH 克隆大（ 50%）的患者，若血小板计数 100 109/L时给予预防性抗凝治疗，治疗中需监测血小板计数及出血风险［15，24］。

对于已发生血栓的PNH患者应给予抗血栓治疗［4］。存在血栓形成高危因素的妊娠合并PNH患者是否需要积极抗凝治疗，目前文献中尚无明确观点。结合文献的病例报道，作者认为若无抗凝治疗禁忌，应预防性抗凝治疗，并加强对血栓的监测［25］。

六、妊娠合并PNH的围分娩期处理

关于妊娠合并PNH患者分娩时机及分娩方式的选择，现有文献报道较少。2011年，de Guibert等［12］分析了25例次未经单抗治疗的妊娠合并PNH患者，21例次患者有分娩结局，其中阴道分娩11 例次（52%），其中1 例次早产（孕35 周+2）；剖宫产术分娩10 例次（48%），其中5 例次早产。2015 年，Kelly 等［19］报道75 例次经单抗治疗的PNH 患者，67例次有分娩结局，其中阴道分娩34例次（50.7%），剖宫产术分娩33例次（49.3%），分娩孕周为37周（28~41周）。两篇文献均未明确提供分娩时机及方式选择的指征。根据文献内容分析，主要依据原发病情及产科并发症情况决定。2013—2019 年间6 篇文献共报道了9 例妊娠合并PNH 患者，分娩孕周为34周（28~40周）；5例剖宫产术分娩，其中1例因PNH原发病情加重、3例因产科并发症（子痫前期、胎心率减速）在37周前终止妊娠，1例因臀位孕38周+1终止妊娠；4例阴道分娩，为37~40周自然临产［13‑18］。

上述文献在讨论分娩时机及方式上均缺乏具体标准，有研究者认为，剖宫产术造成的组织创伤会加重妊娠合并PNH患者的溶血和血栓形成［16］。妊娠合并PNH患者若病情稳定、无母儿并发症、孕期外周血三系细胞水平控制正常，可等待自然临产或接近预产期考虑计划分娩。而对伴发产科并发症者应根据其病情程度，确定终止妊娠的时机及方式。

为降低分娩期产科并发症及母儿不良结局的发生风险，在终止妊娠前，应积极准备血源（主要包括红细胞、血浆、血小板），预防产后出血，同时警惕围分娩期及产后血栓形成，必要时给予抗凝治疗。对于存在血小板减少及长时间低分子肝素抗凝治疗的患者，不建议选择分娩镇痛或硬膜外麻醉［13］。

总之，妊娠合并PNH是临床上较为少见的疾病，临床诊治中还存在许多不明确的问题。但是随着对PNH认识的深入和对孕期母儿转归的了解，通过加强高危孕期管理及母儿监测，给予必要的干预措施，可以降低母儿相关并发症的发生率，改善母儿结局。

参考文献：略

本文编辑：张楠